生理药理学第十八章
第十八章 胰岛素及降血糖药
糖尿病
● 胰岛素分泌不足引起的糖、脂肪、蛋白、水和电解质代谢紊乱的疾病。● 高血糖为标志。
● I型糖尿病：胰岛素依赖型，胰岛β细胞受损，需外源性补充胰岛素。
● II型糖尿病：非胰岛素依赖型，β细胞功能低下，需要控制血糖。
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第一节 胰腺的生理学
1、胰腺
● 狭长的腺体，称为胰腺，横置于腹后壁腰椎体平面，质地柔软，呈灰红。
● 胰腺分为外分泌腺和内分泌腺两部分。
● 外分泌腺由腺泡和腺管组成，腺泡分泌胰液，腺管是胰液排出的通道。
● 胰液中含有碳酸氢钠、胰蛋白酶原、脂肪酶、淀粉酶等。胰液通过胰腺管排入十二指肠，有消化蛋白质、脂肪和糖的作用。
2、胰腺的内分泌腺
● 由大小不同的细胞团，胰岛组成。
● 成人有一至两百万个胰岛。
● 主要由4种细胞组成：α(A)细胞、β(B)细胞、δ(D)细胞、PP(F)细胞。
A细胞分泌胰高血糖素，升高血糖
B细胞分泌胰岛素，降低血糖
D细胞分泌生长抑素，抑制A、B细胞的分泌
PP细胞分泌胰多肽，抑制胃肠运动、胰液分泌和胆囊收缩
第二节 胰岛素(Insulin)
1、胰岛素
● 在β细胞中，胰岛素原为86个氨基酸构成的肽链。
● C肽将A和B链链接。
● 在高尔基体，胰岛素原被剪接为胰岛素和C肽。
● C肽无生物活性。
● A链内形成一个二硫键，并与B链形成两个二硫键。
血浆胰岛素
● 常与血浆蛋白结合，并与游离的胰岛素保持动态平衡。
● 只有游离的胰岛素有生物活性。
● 血中胰岛素半衰期为6-8分钟。
2、胰岛素受体 (Ins-R)
胰岛素通过结合它的受体发生效应
胰岛素受体
● 分布哺乳动物所有细胞膜中。
● 酪氨酸激酶受体。
● 两个α亚基与两个β亚基通过二硫键形成四聚体。
● α亚基在膜外与胰岛素结合。
● β亚基膜内部分结合ATP，被α亚基激活后，引起自身磷酸化。
3、作用机制
● 胰岛素结合膜外α亚基，活化β亚基。
● β亚基自身磷酸化，并激活自身酪氨酸激酶活性。
● 磷酸化胰岛素受体底物(IRS)。
● 激活下游信号通路，如PI3-K, MAPK等。
● 引发激酶、磷酸酶的级联反应。
● 产生生物学效应，包括糖转运、糖原合成、蛋白合成等。
4、药理
● 糖代谢：增加糖转运体表达以及活性，加速糖从血液中的摄取，降低血糖。
● 脂肪代谢：抑制脂肪分解、促进脂肪合成与利用。
● 蛋白代谢：增加氨基酸转运、促进蛋白合成。
5、临床
● 糖尿病，特别是I型糖尿病。
● 皮下注射。
第三节 降血糖药
使用方便，但作用慢而弱，主要用于轻、中度II型糖尿病治疗。
一、促胰岛素分泌剂
1、磺酰脲类
作用机理
● 与磺酰脲受体结合
● 引发与受体偶联的ATP敏感K+通道关闭，抑制K+外流。
● 细胞去极化，引发电压依赖型钙通道开放，钙离子内流。
● 触发胰岛素释放。
临床
● 胰岛功能尚存的II型糖尿病。
● 常见药物：格列苯脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特等。
2、氯茴苯酸类
作用机理
● 与磺酰脲类相似
● 直接结合胰岛β细胞ATP敏感钾通道，阻滞钾通道。
● 抑制钾外流，膜去极化，引起钙内流。
● 促进胰岛素分泌。
常见药物
● 瑞格列尔
● 那格列尔
二、双胍类
二甲双胍
● 对有无胰岛β细胞功能的患者均有降血糖作用。
● 治疗肥胖性II糖尿病一线药物。
● 激活5-单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，促进糖的吸收与代谢。
三、胰岛素增敏剂
胰岛素抵抗：正常或高于正常浓度的胰岛素只发挥低于正常的生物效应，靶细胞对胰岛素的敏感性下降。也是导致II型糖尿病的主要病理机制。胰岛素抵抗为遗传因素。
● 以增加II型患者对胰岛素敏感性为目的新型药物。
● 代表药物：噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮等。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
● 阻断α-葡萄糖苷酶，抑制寡糖分解为单糖。
● 减少淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收。
● 代表药物：阿卡波糖、米格列醇等。
本章小结
