第十六章解热镇疼抗炎药物

第一节膜磷脂-花生四烯酸代谢通路

● 膜磷脂主要通过花生四烯酸通路代谢 ● 三代谢途径：环加氧酶(COX)途径、脂加氧酶(LOX)途径、P450表氧化酶途径 ● 三类代谢物：前列腺素类(PGs)、血栓素类(TXs)、白三烯类(LTs)。

花生四烯酸

1、前列腺素 (Prostaglandins, PGs)

● 一类生理活性物质
● 普遍存在人体各个组织
● 通过不同的PG受体，产生激素样生理影响
● 20碳，包括一个五元环

PGE1

2、血栓素 (Thromboxanes,TXs)

● 脂质家族
● 主要成员，TXA2、TXB2
● 在血栓形成中扮演作用
● 6元环，TXA2含有一个6元含醚环

TXA2

TXB2

由活化的血小板产生的血栓素 A2 (TXA2) 具有促进血栓形成的特性，可刺激新血小板的活化以及增加血小板聚集。 TXB2 是 TXA2 的降解产物，在乙酰氨基酚诱导的急性肝毒症中起作用。

3、白三烯(Leukotrienes,LTs)

● 在白细胞中由磷脂代谢产生的炎症介质家族
● 含有三个连续的双键
● LTC4, LTE4, LTD4为半胱氨酸修饰的LTs
● LTs通过G蛋白偶联受体产生生物学效应，参与哮喘和过敏反应，维持炎症反应

LTA4

LTB4

LTC4

LTD4

LTE4

一、COX(环加氧酶)途径

● 生成前列腺素以及衍生物 (PGs)。
● 一部经血栓素合成酶作用生成血栓素(TXA2)。
● 存在两种环加氧酶，COX-1 和COX-2。
● COX-1参与正常生理活动。
● COX-2也存在正常组织，但主要为诱导酶，在炎症或组织损伤下，表达增强，参与发热、炎症、疼痛和肿瘤的发生。

代谢产物中
● PGD2、PGF2α、TXA2对组织起保护作用。
● PGE2、PGI2参与发热、炎症、疼痛反应。

二、LOX (脂加氧酶)途径

● LTs (白三烯类) 为重要的炎症介质。 ● 参与许多疾病如动脉硬化、心血管疾病、心脏病等病理过程。代谢产物中 ● LTC4、LTD4为支气管收缩剂以及引起过敏反应的物质。 ● LTB4在一些癌细胞中含量较高。

三、P450表氧化酶途径

● 代谢产物为EETs (表氧二十碳烯酸)。
● 参与血管平滑肌舒张。

第二节解热镇痛抗炎药

● 甾体类抗炎药 (糖皮质激素)
● 非甾体类抗炎药 (NSAIDs)
(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs)

1、糖皮质激素(甾体类，类固醇类)

● 内源性以及化学合成
● 强抗炎作用
● 长期使用副作用大

2、非甾体类抗炎药（NSAIDs）

● 水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类、吲哚乙酸类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类。
● 作用机理：抑制花生四烯酸代谢中的环加氧酶(COX)，使前列腺素合成减少。
● 选择性COX-2抑制剂的肠胃道副作用相对较小。

（1）药理

● 解热

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    A[病原微生物等刺激<br>单核细胞和巨噬细胞产生并释放<br>内生性炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α] e1@--> B[在下丘脑诱导PGE2的合成并释放]
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    B e2@--> C[作用于体温交接中心]
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    C e3@--> D[体温上升]
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    A[NSAIDs抑制下丘脑COX，阻断PGE2合成] e1@--> B[体温调节中枢恢复正常]
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● 镇痛

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    A[组织损伤或炎症<br>促使PGs合成与释放<br>（PGI2、PGE2）] e1@--> B[组胺（histamine）<br>缓激肽（bradykinin）<br>激活痛觉神经受体]
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    B e2@--> C[提高痛觉感受器<br>敏感性]
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    C e3@--> D[产生疼痛]
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    A[NSAIDs抑制外周病变部位的COX] e1@--> B[减少PGs的合成与释放]
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    B e2@--> C[镇痛作用]
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● 抗炎

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    A[炎症发生] e1@--> B[产生大量PGE2]
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    B e2@--> C[扩张血管，并与组胺、缓激肽、白三稀等协同作用]
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    C e3@--> D[血管渗漏、水肿等炎症反应]
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    A[NSAIDs抑制炎症部位COX-2] e1@--> B[减少PGE2]
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    B e2@--> C[抑制炎症反应]
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●NSAIDs 也可抑制自由基、超氧化物、白介素的生成。
●降低血管对缓激肽、组胺的敏感性。

（2）不良反应

● 中枢：头痛、耳鸣、头晕
● 心血管：高血压、心力衰竭
● 胃肠道：恶心、畏食、呕吐、腹痛
● 肝肾：肝肾功能异常
● 等等

3、代表的NSAIDs

（1）水杨酸类
● 阿司匹林：1893年合成，仍在使用。不良反应少。
● 二氟尼柳：抗炎强于阿司匹林，但解热弱。

（2）苯胺类
● 对乙酰氨基酚(扑热息痛)：解热镇痛强，抗炎弱。

（3）吡唑酮类
● 安乃近：头痛、肌肉疼、关节痛

（4）吲哚乙酸类
● 吲哚美辛(消炎痛): 急性风湿性与类风湿关节炎

（5）邻氨基苯甲酸类
● 双氯芬酸（双氯灭疼）

（6）芳基烷丙酸类
● 布洛芬：解热、镇痛、抗炎
● 萘普生

（7）烯醇酸类
● 吡罗昔康
● 氯诺西康

（8）选择性COX-2抑制剂
● 塞米昔布
● 帕瑞昔布
● 尼美舒利