生理药理学第十五章
第十五章 抗心律失常、抗动脉硬化药
第一节 抗心律失常药
一、膜电位的基本知识
● 双层磷脂。
● 高电阻，构成绝缘层，隔绝细胞内外。
● 不通透离子和水溶性分子。
● 细胞内外均为导电的盐溶液，构成膜电容。
● 磷脂双层含有协助离子以及物质通过的蛋白，如离子通道和转运蛋白。
● 膜电路。
1、静息电位 (Resting Potential, RP)
未受刺激时膜内外电位差（稳态）。神经元静息电位在-30 ⁓ -90 mV之间。外正内负。
极化状态 (polarization)
● 去极化 (Depolarization)，负值减少
● 复极化 (Repolarization)，恢复极化状态
● 超极化 (Hyperpolarization)，负值增加
静息电位的离子机制
● 细胞内外离子分布不平衡
● 离子的扩散 (K+>Na+)
● 钠-钾交换泵的作用
正常情况下，细胞内K+>>细胞外，而Na+浓度则相反。离子具有向低浓度方向扩散的趋势。
2、动作电位 (Action Potential, AP)
静息电位，稳定态
局部电位，过渡态
动作电位，电信号传导
（1）局部电位：由兴奋引起的电紧张电位。
局部电位的离子机制
● 兴奋产生电紧张电位激活电压门控Na+通道。
● 少量Na+内流，引起部分去极化反应。
● Na+内流不足以克服K+外流的作用。
● Na+内流产生紧张电位成为局部电位。
（2）动作电位 (Action Potential, AP)
细胞活动的标志，信息传导的基本单元。电信号分去极化和超极化。
● 去极化：极化的减弱，代表兴奋性升高或激活。
● 超极化：极化的增强，代表兴奋性降低或抑制。
AP的过程：静息电位 (Resting Potential)
阀电位(Threshold Potential)
锋电位 (Spike Potential)
后电位 (After-spike Potential), 复极化后电位和超极化后电位
反极化或超射(Overshoot)
动作电位的离子机制
● 刺激诱发电压门控Na+通道开放Na+内流克服K+外流。
● Na+内流，K+通道关闭。
● Na+通道失活与K+通道激活达到新的平衡（锋电位）。
● K+通道开启外流，Na+通道关闭。
● 锋电位上升一般Na+通道介导，但电压门控Ca2+通道也发挥重要作用。
后电位的离子机制
●大量K+外流导致细胞外K+积蓄，延缓复极化过程。
● Na+-K+泵协调电位回复。
二、心脏的电生理
根据电生理特性分类：
● 工作细胞(心房肌与心室肌，机械收缩作用)。
● 自律细胞(窦房结细胞与浦肯野细胞)。
跨膜电位以及形成机制
● 动作电位：5个阶段。0期为去极化，1-4为复极化。
1、快速复极初期
2、平台期
3、快速复极末期
4、恢复期
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三、心律失常的发生机制
1、自律性升高
本来有自律性的组织自律性升高。本来无自律性的组织产生自律性。
（1）自律性
● 心肌在无外来刺激下能自动产生节律性兴奋的能力。
● 仅小部分心脏细胞具有自律性，如窦房结的起搏细胞 (100次/分钟)。
● 窦房结为心脏活动正常起搏点，自律性最高，依次传导至其它组织细胞。
（2）影响自律性的因素
● 4期去极化速度
● 最大复极电位
● 阀电位高低
（3）自律性升高原因
● 电解质紊乱
● 心肌缺血缺氧
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A：速度由a到b时，自律性下降 B：最大复极电位由a到d，或阀电位由TP-1升至TP-2时，自律性降低。 |
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2、触发活动
（1）早后除极
（2）迟后除极
●频率快，振幅小
●震荡性波动，膜电位不稳定
（3）原因
● 低血钾 (早后除极)
● 强心苷中毒、胞外高钙及低钾(迟后除极)
3、冲动传导障碍 (折返激动)
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四、心律失常治疗策略
1、非药物治疗
（1）起搏器
● 植入体内，发放电脉冲，刺激电极所接触的心肌，使心脏激动和收缩，从而治疗心律失常所致的心脏功能障碍。
（2）导管消融和手术
● 电极导管插入心脏确定的引起心动过速的异常结构的位置，然后局部释放高频电流，在小的范围内产生很高的温度，通过热效能，使局部组织内水分蒸发，干燥坏死，达到治疗目的。
（3）电复律(心脏电除颤)
● 严重心律失常时，用短暂高压强电流通过心脏，使全部或大部分心肌细胞在瞬间同时除极，造成心脏短暂的电活动停止，然后重新主导心脏节律的治疗过程。
2、药物治疗 (双刃剑)
（1）降低自律性
● 降低动作电位4相斜率
● 提高动作电位阈值(钠通道阻碍药)
● 延长动作电位时程 (钾通道阻碍药)
● 增加静息电位绝对值(钙通道阻碍药)
（2）减少后除极
● 减少迟后除极( 钙通道阻碍药)
● 抑制迟后除极0相去极化(钠通道阻碍药)
（3）消除折返
● 改变传导(钙通道阻碍药和β受体阻断药)
● 延长有效不应期(钠、钾、钙通道阻碍药)
五、常见抗心律失常药物
（一）钠通道阻滞药 (I类)
抑制钠通道，降低0相上升速率，膜稳定剂或快通道阻滞剂。
IA类，复活时间(τrecovery) 1-10s，适度阻滞钠通道。
● 影响传导速度，延长电位时程。
● 奎尼丁、普鲁卡因胺。
IB类，<1s，轻度阻滞钠通道。
● 减慢传导速度，动作电位缩短或不变。
● 利多卡因、苯妥英钠、美西律等。
IC类，>10s，显著阻滞钠通道。
● 明显阻滞传导速度，延长动作电位。
● 普罗帕酮。
适用于快速型心率失常、室性心动过速
（二）β肾上腺素受体阻断药
●阻断β受体，同时具有阻滞钠通道和缩短复极过程作用。
●减慢4相除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导。
● 室上性心律失常、中枢性心律失常。
（三）延长动作电位时程药
● 阻滞钾通道，减少钾离子外流。
● 延长动作电位时程，但对动作电位幅度和去极化速率影响较小。
● 室性心律失常、心房颤动、心动过速。
（四）钙通道阻滞剂
● 阻滞L-型钙通道，减少钙电流。
● 降低窦房结、房室细胞自律性，减慢房室传导速度，延长不应期。
● 室上性和房室折返心律失常
六、抗心律失常用药原则
1、先单独用药，后联合用药。
2、用有临床效果的最小剂量。
3、考虑危险性优先，
4、减少致心律失常等副作用。
第二节 抗动脉硬化药
一、血脂代谢生理学
血脂● 甘油三酯(TG)
● 胆固醇(CH)
● 胆固醇酯(CE)
● 脂肪酸(FA)
● 磷脂(PL)
磷脂
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甘油三酯
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胆固醇
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胆固醇酯
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脂肪酸
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● 球形。
● 内部脂类分子。
● 外部磷脂，胆固醇，载脂蛋白 (apolipoproteins, apo)。
● 脂类分子在血液存在、运输、代谢的形式。
载脂蛋白
● 水溶性多肽。
● 已知多类具有不同功能的apo存在。
● 参与脂蛋白的代谢调节。
脂蛋白种类
● 乳糜微粒 (CM)。
● 极低密度脂蛋白 (VLDL)。
● 低密度脂蛋白 (LDL)。
● 中间密度脂蛋白 (IDL)。
● 高密度脂蛋白 (HDL)。
● 脂蛋白(a) (LP(a))。
脂蛋白生理功能
● 运输与代谢脂质。
● CM/VLDL，甘油三酯，直径大，不易透过血管内膜，无致血管硬化。
● VLDL/LDL/IDL，富含胆固醇，运输肝脏合成的胆固醇到各处，部分可被血管壁摄取。
● HDL，最小颗粒，运输血管胆固醇至肝脏代谢，保护血管，“血管清道夫”。
● LP(a)，与LDL类似，增加动脉硬化。
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Good Cholesterol vs Bad Cholesterol
二、血脂异常与动脉硬化
1、原发性与继发性
原发性高脂血症的类型
| 类型 | 升高的脂蛋白 | CH | TG | 致动脉粥样硬化的作用 |
|---|---|---|---|---|
| I | CM | + | +++ | – |
| IIa | LDL | ++ | – | 高度 |
| IIb | LDL, VLDL | ++ | ++ | 高度 |
| III | IDL | + | ++ | 中度 |
| IV | VLDL | + | ++ | 中度 |
| V | CM, VLDL | + | +++ | – |
注：“+”代表轻度升高，“++”代表中度升高，“+++”代表重度升高，“–”代表没变化。
2、动脉硬化的影响因素
● 高血脂：甘油三酯和胆固醇
● 高血压：损伤血管内膜壁
● 抽烟：升高脂肪酸与胆固醇含量
● 糖尿病：脂质代谢紊乱
● 其它：年龄、肥胖、饮酒等
Saturated and unsaturated fatty acids
三、抗动脉硬化药
（一）治疗策略
● 降血脂
● 阻滞胆汁酸的肝肠循环
● 肠道胆固醇到肝转运抑制剂
● 阻断脂质过氧化
● 增加脂蛋白酯酶活性
（二）降血脂药
1、他汀类药物
抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶，减少内源性胆固醇的合成。
● 洛伐他汀
● 辛伐他汀
● 普伐他汀
● 氟伐他汀
● 阿托伐他汀
● 瑞舒伐他汀
2、胆汁酸结合树脂
● 肠道内吸附胆汁酸，阻滞肝脏重吸收。
● 促进内源性胆固醇肝脏内代谢。
● 不溶于水，不良作用多。
● 考来烯胺 (cholestyramine)。
3、胆固醇吸收抑制剂
● 抑制小肠细胞表达的NPC1L1胆固醇转运蛋白。
● 选择性抑制饮食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运到肝脏。
依折麦布
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4、抗氧化剂
● 阻断血管脂质过氧化。
● 减少脂质过氧化物引起的血管内细胞粘附、内皮细胞损伤等。
● 清除氧自由基。
5、PCSK9抑制剂
● PCSK9为前蛋白转移酶
● 肝脏、小肠、肾表达
● 抑制剂阻滞PCSK与LDL受体的结合
抑制PCSK9结合
● LDL受体接受血管内LDL结合
● 摄取LDL到细胞内并代谢分解
● LDL受体再利用
PCSK9结合
● PCSK9特异结合LDL受体
● 移至溶酶体
● 受体被降解
● LDLR无法再利用
● 血液中LDL浓度升高
本章小结
1、心脏电生理
2、心律失常发生的机制
3、抗心律失常药物分类以及作用机制
4、血脂、脂蛋白、以及它们的生理功能
5、动脉硬化的影响因素以及治疗策略
6、他汀类降血脂药的作用机制
