第十二章抗高血压药

第一节血管生理学

一、血液循环

1、心血管系统

血管：动脉(红)、毛细血管、静脉(蓝)。
心血管系统：血管与心脏。
血液流动：心房、心室、动脉、毛细血管、静脉、心房…
血液分布：体循环系统84%，其中静脉64%，动脉13%，毛细血管7%。另心腔7%，肺9%。

2、血管

血管生理功能：血液运输与物质交换。
静、动脉管壁：三层(内、中、外膜)。

● 内膜：内皮细胞 (选择性通透屏障以及合成与分泌物质)与内皮下层组织。
● 中膜：血管平滑肌、弹性纤维、胶原纤维。
● 外膜：疏松结缔组织，如弹性纤维、胶原纤维等。

弹性动脉：1.5公分
肌肉动脉：约6毫米
小动脉：约37微米
毛细血管：约9微米
小静脉：20微米
静脉：5毫米

3、血压

血管内血液对血管侧壁的压强。

● 血压在各段血管不同。

● 主动脉和大动脉段，血压相对稳定。

● 小动脉与微动脉，血流阻力大，血压下降幅度大。

● 静脉回流至腔静脉、右心房时，血压接近于0。

4、动脉血压

（1）形成原因

● 血液充盈

● 心脏射血：收缩射血能量转化为血液流动的动能以及大动脉扩张存储的势能。

● 外周阻力：小动脉与微动脉阻力大。

（2）血压 (动脉血压)

● 收缩压(高压)

● 舒张压(低压)

（3）高血压

● 高血压易引起心、脑、肾、血管病变。
● 脑卒、冠心病、动脉硬化、脑血栓等的主要原因。
● 我国高血压患病率达25.5%。

二、心血管的神经调节

1、心脏的神经支配

● 心脏受心交感神经(交感神经系统，1-5胸段脊髓中间外侧)与心迷走神经(副交感神经系统)双重支配。
●心交感神经兴奋增强心脏活动，心迷走神经兴奋则抑制。

（1）心交感神经

● 心交感神经节前末梢释放Ach激活M1受体，更换神经元，节后末梢释放NE，激活β1受体，引起心肌收缩，心率加大，支配心脏各个部位。(正性变)。
● 两侧心交感神经对心脏支配不同，左侧支配房室交界和心肌室，兴奋引起心肌收缩，而右侧则支配窦房结，兴奋引起心率加快。

● 迷走神经属混合性神经，出延髓，沿着食道两旁，纵贯颈部和胸腔。支配呼吸、消化、和心脏等器官的感觉、运动和腺体的分泌，因此迷走神经损伤引起循环、呼吸、消化等功能失调。

激活β1受体如何兴奋交感神经并引起心脏收缩的？
● NE激活β1受体。
● 通过G蛋白活化AC，产生cAMP，激活PKA。
● 磷酸化并激活心肌细胞膜L型钙通道。
● 增加钙离子内流。
● 激活肌质网(SR)膜上的兰尼碱受体(RYR), 触发钙离子释放。
● 钙离子作用于心肌蛋白，促进心肌滑行。

● PKA也可磷酸化受磷蛋白PLB。
● PLB与纵行肌质网膜上钙泵(SERCA)解离。
● 钙泵与钙离子亲和力加强，活性增加。
● 加快钙离子的回收。
● 胞质内钙离子浓度下降。
● 心肌舒张速度加快。

（2）心迷走神经

● 节前神经末梢释放Ach，作用于节后神经元体膜的N1受体。

● 节后末梢也释放Ach，作用于心肌细胞膜的M受体。

● 引起心房肌收缩减弱、心率减慢、房室传导减慢。

● 负性变。

交感神经与迷走神经对心脏具有相反的效应。
● Ach激活M受体，通过G蛋白阻碍AC活性，导致cAMP水平下降。
● PKA激酶活性降低。
● 表现出与β1受体激活相反的效应。

负性变的原因
● PKA活性下降，L型钙通道被抑制，钙离子内流减少。
● K+离子外流加速呈复极化，也导致钙离子内流减少。
● 心肌收缩力减弱，心率减慢。

2、血管的神经支配

● 支配血管平滑肌的神经分为缩血管神经与舒血管神经(交感神经)。
● 大部分血管平滑肌仅受缩血管神经纤维支配，少部分受两方支配。

（1）缩血管神经纤维 (交感神经)

● 节后纤维末端释放NE。
● 血管有α和β2两类NE受体。
● 激动α引起血管平滑肌收缩，而激活β2则引起血管舒张。
● NE与α受体结合能力较强，与β2结合较弱。故主要效应为α受体。

（2）舒血管神经纤维 (交感神经)

● 神经节后末梢释放Ach，作用于血管M受体。
● 激动M受体引起血管舒张，血流量增加。

（3）副交感舒血管神经

● 神经节后末梢释放Ach, 作用于血管M受体。
● 引起血管舒张。

三、体液调节

● 血液和组织液的化学物质对心肌和血管平滑肌活动的调节。
● 组织液：血浆经毛细血管滤过到组织间隙的物质，呈胶冻状，不能自由流动。但可以与血液和细胞液进行物质交换。

1、肾素-血管紧张素系统

（1）Renin-angiotensin system (RAS)的构成

● 肾素：肾脏分泌的酸性蛋白，经肾静脉进入血液循环。
● RAS链式反应。

● 肾素水解它的底物血管紧张素原为十肽 (血管紧张素I, Ang I)。
● 血管紧张素转化酶(ACE)水解Ang I为八肽的Ang II。
● Ang II 进一步水解为7肽的Ang III。
● Ang III经氨基肽酶水解为6肽的Ang IV。
● 进一步水解为无生物活性的氨基酸。

（2）血管紧张素成员的生理作用

● 血管紧张素与它们在膜上的受体(angiotensin receptor, AT receptor) 结合产生生物学效应。
● AT受体有多种亚型，如AT1, AT2, AT3, AT4, AT1a, AT1b等。
● AT受体表达部位不同，生物效应也不同。
Ang II 的生理作用

● 与AT1受体结合产生效应。

● 缩血管作用，血压升高，血流量增加。

● 促进交感神经末梢释放递质，如NE。

● 作用中枢神经元，释放血管升压素和缩宫素。

● 促进醛固酮的合成与释放。

2、肾上腺素与去甲肾上腺素

● 循环血液中的肾上腺素与去甲肾上腺素来自肾上腺髓质。
● 肾上腺素占80%，去甲肾上腺素约为20%。

（1）肾上腺素

● 心脏：肾上腺素与β1受体产生正性变。
● 血管：取决于血管平滑肌上α和β2受体的分布。α优势：皮肤、肾、肠胃道；β2占优：骨骼肌、肝血管等。小剂量兴奋β2为主，血管舒张；大剂量也兴奋α，血管收缩。

（2）去甲肾上腺素

● 心脏：与β1结合，正性变。
● 血管：平滑肌α受体结合，收缩血管，而与β2结合能力弱。

3、体液中其它物质

（1）血管升压素

● Vasopressin (VP)，九肽激素。与V2受体结合促进水的重吸收，又称抗利尿激素。
● VP也可作用于血管平滑肌V1受体引起血管收缩，血压升高。

（2）血管内皮生成舒血物质

● NO、前列环素、内皮超极化因子等。
● NO为内皮舒张因子。

● L-精氨酸在内皮细胞经NOS作用产生NO。
● NO高脂溶性扩散至血管平滑肌细胞。
● 激活sGC产生cGMP。
● 活化PKG激酶。
● 降低胞质内钙离子的浓度。
● 血管舒张。

（3）血管内皮生成的缩血管物质

● 内皮素，ET，21肽。
● 经内皮素受体产生作用，血管收缩。

（4）其它活性多肽

● 30余种，起心血管调节作用。
● 心房钠尿肽(机体水盐平衡、血压稳定等)。
● 肾上腺髓皮素。
● 阿片肽。
● 尾升压素。

第二节抗高血压药物

二、常见的抗高血压药

1、肾素-血管紧张素系统抑制药

● 血管紧张素I转化酶(ACE) 抑制药

● 血管紧张素II受体阻断药

● 肾素抑制药

（1）血管紧张素I转化酶抑制药

● 卡托普利
● 阿拉普利
● 依那普利
● 赖诺普利
● 喹那普利
● 培哚普利
● 雷米普利
● 福辛普利

药动学与临床应用
● 药物结构不同，吸收不同。
● 肾脏排出。
● 适用于各型高血压，对肾性以及原发性高血压均有效。
● 高血钾、肾功能损害、咳嗽、血管神经性水肿等副作用。

（2）血管紧张素II受体阻断药

● 氯沙坦
● 厄贝沙坦
● 坎地沙坦
● 替米沙坦
● 缬沙坦

药理作用
● AT1受体阻断药，抑制AngII的心血管作用。

临床应用及不良反应
● 轻、中度高血压。
● 伴有糖尿病、肾病、慢性心功能不全者有良好疗效。
● 不良反应较ACE抑制剂少。

2、钙通道阻滞药

● 可用于心律失常、高血压、心绞痛、慢性心功能不全。
● 选择性阻断电压门控Ca2+通道，抑制细胞外Ca2+内流，以松弛血管平滑肌降压。
● 各类药物对心脏和血管选择性不同。

常见钙离子通道阻滞药
● 硝苯地平
● 尼群地平
● 氨氯地平

3、肾上腺素受体阻断药

（1）β受体阻断药

药理作用
● 阻断β1受体，降低心排血量与外周阻力，从而产生降压效应。

临床应用
● 安全、有效、价廉。
● 各型高血压。
● 最常见的药物。

常见药物
● 普萘洛尔
● 美托洛尔

（2）α受体阻断药

药理作用
● 阻断血管平滑肌的收缩，产生小动脉舒张和降压效应。

临床应用
● 适合各型高血压。

常见药物
● 哌唑嗪
● 特拉唑嗪
● 多沙唑嗪

（3）α和β受体阻断药

拉贝洛尔与卡维地洛
● 阻断β和α1受体，降低心排血量与外周血管阻力，产生降压效应。
● 降压温和，副作用小。

4、利尿药

药理作用
● 血液容量影响心排血量以及外周阻力。
● 限制Na+摄入、排Na+、降低血管平滑肌胞内Na+浓度，通过Na+-Ca2+交换泵，使胞内Ca2+减少。
● 利尿药通过排钠利尿，减少细胞外液和血容量，导致心排血量降低，也可诱导血管壁产生扩血管物质。

常用于降压的利尿药
● 噻嗪类利尿药
● 作用于远曲小管，抑制Na+-Cl-的同向转运重吸收。
● 脂溶性高，易吸收，温和，持久，副作用小。

噻嗪环

氢氯噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺

本章小结

1、血管生理学
2、心血管的神经调节
3、心血管的体液调节
4、抗高血压药物（血管紧张素I 转化酶抑制药、血管紧张素II受体阻断药、钙通道阻滞药、β受体阻断药、以及利尿药）