生理药理学第三章

Created2025-03-31|Updated2025-04-12

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第三章药效学

第一节药物的作用

一、药物的靶点

1、常见的药物靶点

● 受体
● 离子通道
● 转运体
● 酶
● 功能蛋白 (信号蛋白与转录因子)
● 结构蛋白 (微管蛋白)
● 基因

2、药物的作用

● 药物化学分子与靶点作用产生生物化学或生物物理的变化。
● 改变信号传导、代谢、蛋白表达与功能、电活动等。
● 生物学效应。
● OFF-TARGET作用

3、不良反应

（1）毒性反应：用药量大或时间长，产生中毒反应。
（2）过敏反应：免疫反应引起的生理障碍与损伤。
（3）基因毒性：药物导致基因的突变作用。
（4）特异质反应：个体对药物反应的特异性。
（5）光敏反应：皮肤超敏反应。
（6）药物依赖性：药物成瘾与精神依赖。

4、药物作用的选择性

（1）选择性是相对的。
（2）药物的两重性。

第二节药物的作用机制 (特异性作用)

一、药物与受体的作用

1、受体

受体是与生物活性物质(神经递质、激素、活性肽、药物、毒素)结合并传递信息，引起生物学效应的跨膜或细胞膜内的生物大分子。与受体结合的物质为配体，也称第一信使。

● 受体理论：配体与受体结合，通过中介的信息放大、分化、以及整合系统，触发后续的生理反应或药理效应。药效学的基本理论之一。

2、受体的特征

特异性：受体只接受特定的配体结合。
高亲和力：离解常数在nM的水平。
饱和性：受体蛋白分子数目有限，故结合配体具有饱和性。
可逆性：配体与受体结合是可逆的。

3、受体的命名与分类

命名：

● 按特异内源性配体命名
● 未知内源配体，以药物命名
● 未知配体与药物，孤儿受体

分类：根据存在的部位

● 细胞膜受体
● 细胞质受体
● 细胞核受体

根据信号传导机制

● 离子通道型受体
● 代谢型受体
● 激酶偶联受体
● 核受体

药物：

活化受体活性，激动剂 (agonist)
抑制受体活性，拮抗剂 (antagonist)

4、配体门控离子通道型受体 (ligand-gated ion channels)

（1）分类 (根据结构特征)

● Cys-环受体类
● 谷氨酸门控阳离子通道
● 环核苷酸受体相关离子通道
● 上皮钠通道相关离子通道
● 内向整流钾通道相关离子通道

（2）离子通道型受体生理功能

● 化学信号转变为电信号，引起电位变化
● 快速信号传递
● 重要的药物靶点

（3）结构特征以及代表性受体

● Cys-环受体类：5聚体围成中央离子通道；每个亚基4TM；N或C-端位于膜外；胞外结构域，每隔15个残基，存在一个Cys，形成Cys-环；配体来自胞外。代表性受体：nAChR, 5-HT3R, GABAAR, GlyR。

烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)

在中枢神经，参与调节突触的可塑性，学习与记忆。

抑制型突触系统，并参与调节神经元的兴奋

甘氨酸受体(GlyR)

● 谷氨酸门控阳离子通道: 离子型谷氨酸受体 (iGluR) 家族，包括NMDAR (N-甲基-D-天冬氨酸受体), AMPAR (α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体), 海人藻酸受体 (KAR)。

配体为胞外的谷氨酸（Glu）; 非选择性阳离子通道，但NMDAR对钙离子通透性较高; 4个亚基; N-端胞外，C-端胞内。

NMDAR
● 重要的兴奋性神经突触信号传递位点。
● 参与许多神经系统功能，如突触可塑性、学习记忆。
● 两个NR1和两个NR2形成四聚体通道，N端在胞外，C-端胞内。
● NR1和NR2有许多亚型。
● 对Ca2+的通透性较强。
● 激动剂有谷氨酸或天冬氨酸，还依赖另一共同激动剂甘氨酸 (Glycine)。NMDA是人工合成的选择性激动剂。
● 受神经系统的精密调控，含有Mg2+的阻滞位点，以及Zn2+、H+、精胺作用位点。
● 重要的药物靶点。

5、G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR)

激动剂的结合经过G蛋白的转导，将信号传递至效应器。

(1) 特征

● 最多的一类，超1000种，但有共同特征。
● 慢突触后反应。
● G蛋白为胞内信号通路的关键分子，由α, β和γ 亚基组成三聚体。
● G蛋白介导的信号通路有腺苷酸环化酶偶联通路、磷脂酶C偶联通路、磷脂酶A2 (PLA2) 偶联通路等。

(2) GPCR结构

● 不同受体具有不同的结构。
● 单一的多肽链构成，7个跨膜区域。
● N端胞外，糖基化位点以及与其它膜外区域形成配体结合位点。
● C端形成G蛋白结合域。

(3) GPCR的分类（根据结构特点）

● 视紫红质亚类，7个TM、N端外参与配体结合、C端内参与G蛋白结合与活化。
● mGluR/GABAB受体亚类，肽链长 (>1000 aa)、N和 C端含有大的疏水性结构域。
● 肠促胰液肽受体亚型，N端均有疏水性结构域，与之相连一条亲水性区域并含有多个Cys。血管肠肽、降钙素、甲状旁腺素受体等。

mGluR

(4) GPCR配体结合域

● 配体种类多样，从单胺类到多肽和糖蛋白，配体结合域复杂。
● 小分子配体存在配体结合口袋。
● 大分子配体先与N-端序列结合，再与胞外的功能域结合，受体结构产生大的改变。

(5) GPCR的G蛋白结合域

● 胞内区域，包括C端、TM5-6之间的内环。
● 调节G蛋白GTP/GDP的转换，活化G蛋白。
● G蛋白则用其α亚基C端末7个氨基酸与受体结合。

(6) G蛋白结构

● α、β、γ亚基组成的杂合三聚体。
● α亚基为功能性亚基，并带有GTP结合位点，具有GTP水解酶活性。
● 不同G蛋白α亚基的序列差别很大，功能有所不同。
● α亚基有3个结构域: G结构域，参与结合和水解GTP；螺旋区，参与包埋GTP; 与GPCR结合的C端序列。
● β和γ亚基结合在一起形成复合体。当G蛋白被激活时，βγ复合体与a亚基解离。

(7) G蛋白的分类

● 根据α亚基分类。4大类。
● Gs、Gi、Gq、G12。
● 5种β亚基和13种γ亚基。

(8) G蛋白的活化

● 失活状态，α亚基结合GDP。
● 配体结合。
● 引发α亚基结构变化。
● 减小GDP亲和力，GTP取代GDP。
● 蛋白复合体解离为三，受体、βγ复合体、结合GTP的α亚基。结合GTP的α亚基与βγ复合体分别激活下游的效应器。
● α亚基水解结合GTP为GDP而处于失活状态。
● 失活状态的α亚基与βγ结合形成复合物，处于失活状态。

活化态的G蛋白寿命较长，且快速刺激GTP/GDP的转换，故每个激动剂的结合可催化多个G蛋白分子。信号放大的第一步。

6、激酶偶联受体

● 受体本身具有激酶的活性或与激酶结合。
● 结构特征：单跨膜区段。
● 常见配体：激素、生长因子、细胞因子等。
● 产生效应慢，主要涉及细胞代谢、生长、增殖、分化、与存活等过程。

(1) 酪氨酸激酶受体

● 酪氨酸激酶受体 (tyrosine kinase receptor, TKR) 也称受体酪氨酸激酶。
● 配体为表皮生长因子、血小板源生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素等
● 胞内结构区具有酪氨酸激酶活性，磷酸化胞内域酪氨酸，激活下游信号通路。

(2) 酪氨酸激酶结合性受体

● 酪氨酸激酶结合性受体(tyrosine kinase associated receptor, TKAR)不同于TKR，其本身无酶的活性。
● TKAR激活后，活化结合的酪氨酸激酶，磷酸化下游的信号通路。
● TKAR的配体为促红细胞生成素、干扰素、白细胞介素、生长激素、催乳素等。

γ-干扰素受体

7、核受体

● 脂溶性配体：蛋白激素 (甲状腺激素) 与类固醇 (糖皮质激素、盐皮质激素、维生素D、性类固醇)。
● 核受体为细胞内受体。
● 配体与受体结合，到达核内，刺激基因转录。
● 起效慢但持续长。

8、第二信使与信号传导

信号分子：具有信息传递功能的分子。受体的配体被称为第一信使，

第二信使：细胞释放的胞内信号分子，作用于效应器，从而产生生物学效应。

常见的第二信使：cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、NO等。

(1) 腺苷酸环化酶信号通路

● 腺苷酸环化酶，ATP转化为cAMP。
● cAMP重要的第二信使，激活cAMP依赖的蛋白激酶A (protein kinase A, PKA)。
●与腺苷酸环化酶作用相反为磷酸二酯酶 (PDE)，催化cAMP生成5’-AMP, 从而终止PKA的活性。
● PKA和PDE参与多种细胞功能的调节。

(2) 磷酶脂C (PLC) 信号通路

● 配体(激素、神经递质、或生长因子) 结合受体。
● 活化PLC。
● PLC催化膜磷酸酯 (PIP2) 转化为两个重要的第二信使，IP3 (三磷酸肌醇)和 DAG (甘油二酯)。
● 甘油二脂活化激酶C (PKC)。
● 三磷酸肌醇引发Ca2+的释放，

(3) Ca2+信号系统

● Ca2+的多途径释放
● 所带电荷影响膜电位，直接改变细胞功能。
● 作为第二信使，与胞内多种底物结合，参与信号传导。
● 可与钙调蛋白 (calmodulin, CaM) 结合，激活Ca2+-CaM依赖性蛋白激酶 (CaMK)、钙调磷酸酶(calcineurin)等，产生广泛的生物学效应。
● Ca2+成像技术观察胞内微区域Ca2+信号。

(4) cGMP (环鸟苷酸)系统

● cGMP由鸟苷酸环化酶 (GC) 从GTP催化产生。
● 存在两种形式的鸟苷酸环化酶，膜结合性GC与可溶性GC。
● 膜结合性GC为酶联型单跨膜受体，具有环化GTP为cGMP的功能。
● 配体为心房钠尿肽(ANP)、脑钠尿肽(BNP)。
● cGMP为第二信使，可激活cGMP依赖性激酶(PKG)。

NO-sGC通路

● 一氧化氮合成酶合成NO。
● 活化可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。
● GTP转化为cGMP。
● 激活cGMP依赖性激酶(PKG)。
● PKG磷酸化下游的蛋白，产生生物学效应。
● cGMP的作用可被PDE5或9终止。

二、药物与酶的作用

以酶为靶点的药物超60%。

三、药物与转运蛋白的作用

在中枢神经系统药物部分详细讲解。

四、药物与结构蛋白与功能蛋白的作用

信号蛋白、结构蛋白、收缩蛋白、转录因子等。

五、药物与基因的作用

一些抗肿瘤药物如环磷酰胺、顺铂与DNA共价结合，使DNA烷基化，干扰有丝分裂；多柔比星插入到DNA的两股链之间，影响DNA合成。这些药物作用的特异性不好，容易产生比较严重的不良反应。如何特异性影响DNA转录过程是值得探索的领域。
人工合成RNA分子如小干涉RNA(short interfering RNA,siRNA)和微小RNA(microRNA miRNA)，可以比较特异性地影响某个转录过程，达到防治疾病的作用。这方面的研究方兴未艾。