生理药理学第二章
第二章 药物代谢动力学
研究药物在体内变化规律。
1、药物在体内的吸收 (Absorption)、分布 (Distribution)、代谢 (Metabolism)、排泄 (Excretion)，ADME过程随时间变化的规律。
2、定量描述血药浓度随时间的变化以及机体对药物处置速率。
第一节 药物的体内过程
一、药物的跨膜转运
跨膜转运方式
A、被动转运(passive transport)：不需要能量，按浓度梯度方向(高到低)运输。
●简单扩散：可通透的脂溶性分子，药物分子溶于脂质膜而被动扩散，最常见的药物转运方式。
影响因素: (1) 膜内外浓度差；(2) 药物溶脂性：(3) 药物的解离度；(4) 环境的pH。
●易化扩散：按浓度梯度，转运不通透的非脂溶性分子，但需要膜转运蛋白介导。存在饱和与竞争性抑制现象。
B、主动转运(active transport)：需要能量 (通常来自 ATP 水解) 以对抗浓度梯度。
● 一级主动：转运蛋白含ATP 水解酶以产生能量，协助药物分子跨膜转运。原发性主动转运。
● 二级主动：不直接偶合ATPase，而是利用其它一级主动转运蛋白产生的离子梯度。继发性主动转运。
单转运、共转运、同向转运、反向转运(Uniport, Cotransport, Symport, and Antiport)
C、膜动转运(cytosis): 多个蛋白分子参与，需要能量。
● 入胞(胞吞)：蛋白质等大分子物质。
● 出胞(胞吐)：液态分子外排。
D、药物转运体
● ATP水解酶结合转运体 (一级主动)
● 溶质载体 (二级主动)
● 摄取转运体与外排转运体
二、药物的吸收
药物由给药部位进入血液循环的过程。
吸收受药物的理化性质、剂型、血流量、给药途径的影响。
1、药物的理化性质
● 溶脂性：脂溶性药物易被扩散吸收。经主动转运体转运，也易被吸收。
● 解离度：易解离的弱酸或弱碱性药物，解离后不易吸收。
● 分子量：分子量大，无论脂溶或水溶，不易吸收。
2、给药途径
● 静脉注射直接到血液。
● 气雾吸入>腹腔注射>舌下给药>肌肉注射>皮下注射>口服>直肠给药>皮肤给药
(1) 消化道内吸收 (口服给药的吸收部位)
● 药物的理化性质
● 机体方面：肠胃的 pH; 胃排空与肠蠕动；肠胃内容物；药物转运体；首关效应。
● 首关效应：药物口服后被肠壁或肝脏的酶代谢，进入人体循环系统有效药量减少。
(2) 舌下给药
● 血流丰富，吸收快。
● 面积小，吸收量有限。
(3) 直肠给药
● 防止对上呼吸道的刺激。
● 避开肝脏的首关效应。
三、药物的分布
药物吸收后随血液到达各组织器官的过程。药效取决于药物进入靶器官的速度与浓度。
1、药物与血浆蛋白结合
● 结合的饱和性：加大药物用量，血液蛋白结合饱和后，增加游离型药物，药效增强，但也可产生中毒。
● 药物间竞争性抑制：联合用药时，药物间发生与血液蛋白结合的竞争抑制现象，使药效增强，但也可产生中毒。
药物与血浆蛋白结合率 = [结合型药物浓度]∕[总药物浓度]
2、细胞膜屏障
（1）血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB)
● 毛细血管壁的内皮细胞、脑的星形胶质细胞末端和嵌入毛细血管基底膜中的周细胞形成。
● 高选择性的内皮细胞半透性边界屏障，可防止血液中的物质非选择性地进入神经元。
● 允许一些小分子通过被动扩散通过，以及选择性地主动运输对神经功能至关重要的各种营养物质、离子、有机阴离子和大分子(如葡萄糖和氨基酸)。
● 毛细血管壁的内皮细胞表达外排性转运体(P-gp), 使一些高亲脂性药物不能进入血脑屏障。
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(2)胎盘屏障
● 由母体和胎儿双方组织构成、胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障。绒毛膜、绒毛间隙和基蜕膜构成。
● 绒毛膜内含有脐血管分支，存在很多大小不同的绒毛，并分散在母血之中，吸收氧和营养成分，排泄代谢产物。
● 胎盘屏障阻止水溶性或解离性药物通过，但可通过脂溶性高的药物，可能导致毒性以及畸胎。
(3)血眼屏障
(4)血-关节囊液屏障
3、体液pH
生理条件下，细胞外液pH为7.4。体液的pH影响药物的离解度，因而对药物的分布也会产生影响。
4、器官的血流量
肝、肾、脑、肺等高血流量的器官，药物分布快且浓度高。皮肤与肌肉等低血流量器官，药物分布慢。
5、药物与组织的亲和力
如甲状腺对碘有高亲和力，碘的浓度在该组织浓度远超其它组织。
6、药物转运体
四、药物的代谢
药物在体内发生化学结构改变的过程。代谢主要器官为肝脏。其次为小肠、肾、肺以及脑。
1、代谢方式
(1)I相反应
● 氧化、还原、水解反应。主要由肝微粒体混合功能氧化酶以及非微粒体酶催化。
● 混合功能氧化酶不是一种酶，而是一组酶，包括细胞色素P-450，NADPH细胞色素P-450还原酶、细胞色素B-5NADH-细胞色素B-5还原酶、芳烃经化酶、环氧化物水化酶等。
● 向药物引入极性基团， 如-OH、-COOH、-NH2、-SH等。
(2)II相反应
● 药物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质结合反应，如葡萄糖酸、醋酸、硫酸、氨基酸等。
● 由非颗粒体专一性酶催化。
多数药物接受两相反应，生成易溶于水且极性高的代谢物，以迅速排出体外。
2、代谢酶
(1)特异性酶
● 具有特异性。
● 催化特定的药物或化合物，如胆碱酯酶、单胺氧化酶等。
(2)非特异性酶
● 细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP): 主要存在肝细胞内质网，能催化数百种药物分子的代谢，称为“肝药酶”。
● 基因大家族，从人体中已分离出的70余种。
● 特性：选择性低；易受多种因素的影响，如遗传、年龄、性别、营养状态等。
3、影响代谢的因素
(1)遗传因素
● 突变体的存在。
(2)环境因素
● 化学分子对CYP酶活性的提高与抑制。
(3)生理因素与营养状态
● 年龄。新生儿肝药酶活性低，用药要减量。
● 性别。女性的CYP2C19及CYP3A4活性高于男性。
● 节律。夜间酶活性高，昼间较低。
● 食物。
五、药物的排泄
药物以及其代谢物被排出体外的过程。肾脏是主要的排泄器官，由肾脏随尿排出。
气体与挥发性药物由肺排出，而有些药物从胆汁、乳腺、汗腺、唾液、头发以及皮肤排出。
1、肾排泄方式
(1)肾小球滤过
● 筛状滤过膜，可滤过游离型药物或代谢物。
● 血液结合型药物分子量超50000，不能滤过。
● 新生儿与老人肾小球滤过率降低。
(2)肾小管重吸收
● 主动重吸收身体必需品，如葡萄糖、氨基酸、维生素以及电解质等。
● 被动重吸收为被动扩散。
(3)肾小管分泌
● 主动转运有机酸和有机碱系统。
● 新生儿与老人的肾小管分泌功能较低。
药物肾排泄=滤过-重吸收+分泌；或药物肾排泄率=(1-FR) (过滤率+分泌率)
FR为重吸收比例分数。
2、胆汁排泄
(1)极性强水溶性代谢物可自胆汁排出。
主动转运过程需要能量。分子量大于500、小于5000的极性代谢物。由胆汁排入小肠、从粪便排出。
(2)肝肠循环
● 肠黏膜上皮细胞重吸收，经门静脉、肝脏重新进入体循环。
● 肝肠循环延迟药物的排泄。
● 肝肠循环的药物血液浓度与时间的关系呈双峰。
3、其它排泄途径
● 肠道排泄
● 乳汁排泄
● 汗液、唾液、泪液、皮肤、肺等。
第二节 药物代谢动力学的数学模型
一、数学模型
1、房室模型
机体由若干个房室组成。
● 开放性一室模型：给药后药物立即均匀地分布整个身体。药时曲线呈直线。
● 开放性二室模型: 中央室与周边室，药物仅从中央室消除。
2、非房室模型
数学的概率论与统计学为理论根据，统计每个药物分子在体内滞留时间。药时曲线为随机变量的总和，概率的统计曲线。
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3、药物消除速率过程
(1)一级动力学过程
● 药物消除速率与药量的一次方成正比。
● 血药浓度-时间曲线为指数曲线，lnC对T作图为直线。
● t1/2恒定，与剂量无关。
● 血药浓度-时间曲线下面积(area under curve, AUC) 与剂量成正比。
● 药物消除取决于t1/2，约经5个t1/2，药物完全消除。
(2)零级动力学过程
● 药物消除速率与药量的零次方成正比。
● 单位时间消除的药量相等，与药物浓度无关。
● 半衰期是一个不恒定的数值。
● AUC与剂量不成正比。
● 当药物浓度降至最大消除能力以下时，则转为一级动力学消除。
(3)米-曼速率过程
● 一级与零级动力学相互移行的过程。
● 高药浓度时为零级，而低药浓度时为一级。
二、药动学参数
1、半衰期 (half-life, t1/2)
血液中药物浓度降低一般所需时间。
● 一级动力学，t1/2后药物为50%，2个t1/2后药物为25%，5个t1/2后药物尚有3%。
● 零级动力学，药物t1/2与药物起始浓度成正比。药量大，t1/2长。
● 生理意义：给药间隔；消除时间；血药浓度。
2、表观分布容积 (Vd)
体液总体积，不代表实际的生理空间。
● 给药剂量。
● 药物分布与摄取程度。
3、AUC, 血液浓度-时间曲线下面积
摄取药物相对量。
4、生物利用度(bioavailability, F)
药物进入血液的程度和速度。
● 静脉注射设为100%，其它途径给药的AUC与静脉注射的AUC比较计算。
5、总体清除率(Cltot)
单位时间内清除含有药物的血浆体积。
● 血浆清除率。
● 肝、肾、其它途径清除率的总和。
6、稳态血药浓度
多次给药达到稳态时，血药最大浓度。
● 稳态时药-时曲线浓度的峰值为稳态血药浓度(Css, max)。
● 稳态时浓度谷值为最小血药浓度(Css, min)。
● 稳态时血药浓度的平均称为稳态平均血药浓度。
本章小结
1、药物的体内过程
（1）转运 (扩散、主动或被动转运)
（2）吸收 (口服给药、首关效应)
（3）分布 (细胞膜屏障)
（4）代谢 (I 和II相反应，肝药酶)
（5）排泄 (肾排泄、胆汁排泄)
2、药物的速率过程
